رفراندوم جمهوری اسلامی با هدف تعیین نظام سیاسی ایران پس از سقوط رژیم پهلوی، از روز دهم فروردین ماه آغاز شد. این رفراندوم با انتقادهایی از سوی برخی گروه‌های سیاسی به ویژه گروه‌های چپ‌گرا روبرو شد. آیت‌الله طالقانی در مصاحبه‌ای شب قبل از آغاز رأی‌گیری، به این انتقادها پاسخ‌ داد. او در دفاع از جمهوری اسلامی و برای روشن کردن معنای آن به نمونۀ تاریخی حکومت پیامبر اسلام (ص) اشاره و بر رعایت حقوق اقلیت‌ها در این نظام سیاسی تأکید کرد.
طالقانی همچنین ساعت یازده صبح روز یازدهم فروردین ۱۳۵۸ به همراه تعدادی از اعضای دفتر وخانواده‌اش به مسجد سادات اخوی، که حوزه اخذ رأی شماره ۱۹ بود، مراجعه کرد و رأی خود را به صندوق انداخت. او در آن روز از چند حوزه اخذ رأی دیگر هم دیدن کرد.